Каталог статей из сборников научных конференций и научных журналов- Взаимодействия микробиоты кишечника и болезни Альцгеймера у лиц пожилого возраста

Я. А. Коновалов Курсант, ORCID 0009-0002-9643-4008,

e-mail: yaroslav.konovalov13@mail.ru,

Е. Ю. Ткачева

Студентка, ORCID 0009-0002-9252-0558, e-mail: eseniatkacheva@yandex.ru,

Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова,

г. Санкт-Петербург, Россия

К. П. Раевский Аспирант, ORCID 0000-0002-9939-3443,

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова, г. Москва, Россия

Д. И. Мураткова студентка, ORCID: 0009-0008-8635-0090, e-mail: muratkovadasha77@gmail.com,

А. В. Желябовская Студентка, ORCID 0009-0001-0490-9161, e-mail: enenanaanna@gmail.com,

Д. Д. Косов студент, ORCID 0009-0005-8211-761X, e-mail: danil.denis.kos@ya.ru,

Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова,

г. Санкт-Петербург, Россия

Введение

Микробиом кишечника человека и его роль как в поддержании здоровья, так и в развитии заболеваний были предметом обширных исследований, которые показали его участие в метаболизме, питании, физиологии и иммунной функции человека [1]. 

Быстро накапливаются данные о формах взаимодействия между микробиотой и головным мозгом, это явление известно как «ось кишечник – головной мозг» [2]. Кишечная микробиота представляет собой сообщество микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте [3]. Кишечная микробиота влияет на различные психические процессы и явления, а также участвует в патогенезе многих психических и неврологических заболеваний.

Дисбактериоз кишечника – основной фактор, вызывающий различные желудочно-кишечные расстройства. Бактерии синтезируют разнообразные нейромедиаторы, такие как дофамин, норадреналин, серотонин и гамма-аминомасляную кислоту. Эти вещества могут проходить через слизистую оболочку кишечника и всасываться в системный кровоток [3]. Бактерии также могут усиливать выработку липополисахаридов, провоспалительных цитокинов, Т-хелперов и моноцитов, тем самым повышая проницаемость кишечника и гематоэнцефалического барьера. Нужно также отметить, что происходит накопление неправильно свернутых белков, повреждение аксонов и демиелинизация нейронов, что способствует развитию нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА) [4].

Болезнь Альцгеймера: клиническая картина и формы

Болезнь Альцгеймера (БА) – широко распространенная и социально значимая проблема, характеризующаяся прогрессирующей когнитивной и психической симптоматикой. Клиническая картина варьируется от прогрессирующих нарушений памяти и высших корковых функций до развития психических и неврологических расстройств на поздних стадиях.

В экспериментальных и клинических исследованиях подтверждается ключевая роль дисбактериоза кишечника и взаимодействия микробиоты кишечника с организмом хозяина в развитии нейродегенерации. Воспалительная реакция, вызванная кишечником, в сочетании с возраст-ассоциированными процессами и неправильным питанием у пожилых людей способствует развитию БА [5]. Болезнь нарушает физическую, ментальную и социальную целостность пациентов [6].

БА классифицируют на две формы, в зависимости от возраста начала появлений симптомов: с ранним началом/пресенильная деменция (до 65 лет) и с поздним началом/сенильная деменция (после 65 лет). БА с поздним началом встречается чаще, поскольку возраст старше 65 лет является фактором риска развития заболевания. [7, 8].  Существует как наследственная (5%, проявляется до 65 лет), так и спорадическая (95% после 65 лет) формы БА[6].

Современные гипотезы патогенеза Болезни Альцгеймера

Хотя амилоидная гипотеза, объясняющая патогенез БА накоплением пептидов Aβ, долгое время оставалась основной, современные исследования рассматривают и другие механизмы, включая накопление тау-белка, генетическую предрасположенность и нейровоспаление. Мультифакторная природа заболевания позволяет предположить, что дисбиоз кишечной микробиоты также может являться значимым фактором риска, влияющим на ключевые патологические процессы при БА.

Возраст – один из ключевых факторов в развитии БА. Болезнь в основном поражает людей старше 65 лет. Пока по неясным причинам женщины болеют БА в 2 раза чаще мужчин [9].

Существует также вагус-независимый механизм влияния кишечной микробиоты на ЦНС, реализуемый через иммунную систему. Кишечная микробиота способна стимулировать продукцию и циркуляцию цитокинов, которые, в свою очередь, воздействуют на ЦНС [10]. Наиболее ярко эта связь проявляется в синдромах анорексии, ангедонии, снижении болевого порога и замедлении психомоторных функций.

Влияние микробиоты на ЦНС также осуществляется через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. В ответ на развитие стрессовой реакции организма под действием внешних и внутренних факторов активируется ось «микробиота–кишечник–мозг». Этот процесс запускается секрецией кортиколиберина в гипоталамусе, который стимулирует выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, что приводит к образованию кортизола в пучковой зоне коры надпочечников. Кортизол, в свою очередь, приводит к повышению проницаемости слизистого барьера ЖКТ, дисбактериозу и, как следствие, воспалительной реакции, распространяющейся за пределы ЖКТ, в том числе в головной мозг [10].

Таким образом, дисбиоз оказывает негативное влияние на организм в целом. Его патогенный потенциал проявляется в стимуляции продукции провоспалительных цитокинов, развитии аллергических реакций, формировании патогенных клонов бактерий посредством их конъюгации, трансдукции и трансформации, а также в колонизации слизистой оболочки кишечника, что приводит к патологическим состояниям [10]. Эти иммунные проявления согласуются с «гигиенической гипотезой», объясняющей увеличение распространенности аутоиммунных заболеваний в целом. Суть гипотезы заключается в том, что в современном обществе снижается контакт с микробными антигенами из-за улучшения санитарных условий и широкого использования антибактериальных препаратов [10].

Молекулярные посредники: Короткоцепочечные жирные кислоты

Взаимодействие между микробиотой кишечника и осью "кишечник– головной мозг" также осуществляется посредством продуктов жизнедеятельности бактерий, которые могут стимулировать энтероэндокринные клетки к секреции нейропептидов. Данные нейропептиды могут попадать в кровоток, активируя иммунные клетки, выделяющие цитокины [11]. Толстая кишка – основное место бактериальной ферментации и здесь обитает основная масса кишечных бактерий. К основным метаболитам, секретируемым в толстой кишке, относятся короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК): масляная кислота и ее соли, ацетат, пропионат, уксусная кислота и ее соли. КЖК обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оказывая регулирующее воздействие на синтез нейромедиаторов, функцию митохондрий, липидный обмен и экспрессию генов в клетках ЦНС [12]. КЖК обладают нейропротекторным эффектом, способствуя синтезу глутатиона в нервных клетках и снижая синтез активных форм кислорода в митохондриях нейронов [12]. В случае развития дисбиоза повышается риск развития неврологических заболеваний, в частности болезнь Альцгеймера.

Кроме того, в исследованиях были изучены функции и роль отдельных КЖК при БА. Например, ацетат усиливает экспрессию рецептора GPR41, ингибирует путь внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (Extracellular signal-regulated kinases – ERK)/c-Jun N-концевых киназ (c-Jun N-terminal kinases – JNK)/NF-κB, уменьшает выраженность нейровоспаления и улучшает когнитивные способности у мышей с дифференциально экспрессируемыми в печени белками APP/PSN1 [13]. Кроме того, пропионовая кислота связывается с GPR41 в эндотелиальных клетках головного мозга. Пропионат ингибирует пути, связанные с неспецифическими микробными инфекциями через CD14-зависимый механизм, подавляет экспрессию белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности (low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1)), регулирующего проницаемость ГЭБ, и защищает ГЭБ от окислительного стресса через сигнализацию фактора-2, связанного с эритроидным ядерным фактором (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2)). Экспрессия осуществляется с помощью CD14-зависимого механизма и защищает гематоэнцефалический барьер от окислительного стресса с помощью Сигнализация NRF2 [14]. КЖК оказывают регуляторное воздействие на процессы ацетилирования гистонов в гиппокампе, что представляет собой один из ключевых патогенетических механизмов формирования амилоидных бляшек и накопления тау-белка при БА. В частности, бутират, функционируя как ингибитор гистондеацетилаз (HDAC), продемонстрировал способность усиливать экспрессию генов, участвующих в восстановлении ацетилирования гистонов, тем самым значимо улучшая когнитивные функции, включая способность к обучению и запоминанию, в экспериментальных моделях БА. Нужно также упомянуть, что ацетат проявляет нейропротекторные свойства, опосредованные его способностью стимулировать синтез ацетил-КоА - ключевого субстрата для процессов ацетилирования гистонов [15].

Триметиламин N-оксид (ТМАО) и оксидативный стресс

Идентифицированы также типы бактерий, синтезирующих триметиламин N-оксид (ТМАО): представители типа Firmicutes – бактерии рода Anaerococcus, Clostridium, Desulfitobacterium, Enterococcus, Streptococcus, а также представители Proteobacteria - Desulfovibrio, Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Actinobacter [16]. В результате окисления и восстановления в печени образуется ТМАО [17, 18]. TMAO активирует белок, который влияет на липидный и гормональный гомеостаз, регулирует метаболизм уменьшает обратный захват холестерина и стероидов и, тем самым способствуя развитию различных заболеваний [19]. Нужно отметить, что ТМАО нарушает β-оксиление КЖК в митохондриях синаптических терминалей, уменьшая окисление кетонов и КЖК , тем самым снижая энергетический обмен и подавляя функцию митохондрий, способствуя их повреждению и выработке супероксида и, как следствие, нарушению работы синапсов и ухудшению когнитивной функции [20].

На сегодняшний день доказано влияние микробиоты на развитие оксидативного стресса. Кишечные лактобациллы и бифидобактерии способны преобразовывать нитрат и нитрит в NO, одновременно усиливая высвобождение NO эпителиальными клетками хозяина [21]. Кишечные стрептомицеты и бациллы также способны синтезировать NO самостоятельно из L-аргинина. В дополнение к продукции NO из нитрата, кишечные стрептомицеты и бациллы производят NO при участии собственной NO-синтазы из L-аргинина [21]. Большое количество NO приводит к пагубным последствиям из-за образования активных форм кислорода, таких как супероксидные анионы, которые образуют высокореактивный ион пероксинитрита, ответственный за нитротирозилирование белков и ингибирование митохондриальных функций, а также перекись водорода, образующая высокореактивный гидроксильный радикал, ответственный за перекисное окисление липидов и повреждение ДНК [21] Также ряд бактерий в процессе жизнедеятельности синтезируют КЖК, которые, как уже было сказано выше, оказывают значительное влияние на ЦНС: регулируют функцию ГЭБ, участвуют в контроле роста и развитии глии, модулируют уровни нейротрансмиттеров, способствуют консолидации памяти. В плане возможного участия в патогенезе БА важно отметить, что КЖК модулируют работу нейротрофических факторов - нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor - BDNF), глиального нейротрофического фактора (glial-derived neurotrophic factor, GDNF), фактор роста нервов(nerve growth factor, NGF)(BDNF, GDNF, NGF ), влияющих на рост, выживаемость и дифференцировку нервов и синапсов, а также вмешиваются в белок-белковые взаимодействия между амилоидными β-пептидами (Aβ), тем самым нарушая их сборку в нейротоксичные олигомеры [5, 22], ответственные за дисфункцию синапсов и когнитивные нарушения при БА. 

Бактериальные эндотоксины: роль липополисахаридов (ЛПС) в нейровоспалении

          Также было выявлено, что грамотрицательные бактерии, такие как Escherichia coli, Bacteroides fragilis и Salmonella enterica продуцируют эндотокисны-липополисахариды (ЛПС), вызывая воспалительную реакцию в головном мозге, способствуя отложению Aβ и вызывая избыточное фосфорилирование тау-белка. ЛПС увеливает проницаемость ГЭБ, позволяя компонентам плазмы проникать в головной мозг, что может привести к нейродегенерации. Так же оказывают деструктивное действие на кишечный и ГЭБ [23, 24]. Кроме того, липополисахарид усиливает активность фермента бета-секретазы (, Beta-site APP-cleaving enzyme 1 - BACE -1), расщепляющего APP, и γ-секретазы, одновременно снижая активность α-секретазы, тем самым способствуя образованию Aβ. ЛПС также индуцирует нейровоспаление в клетках микроглии что, как следствие, вызывает нарушение когнитивных функций [25]. ЛПС служит агонистом рецептора Toll-подобного рецептора 4  (toll-like receptor 4, TLR4), экспрессируемого микроглией, который является ключевым рецептором, участвующим в иммунном ответе. Активация TLR4 приводит к выработке провоспалительных цитокинов, таких как Ig A и Ig G и накоплению Aβ [26, 27]. Таким образом, индуцированное липополисахаридами нейровоспаление также является важным фактором, способствующим нейродегенерации и когнитивным нарушениям при БА.

Заключение

Обобщая данные современных исследований, мы делаем вывод, что увеличение провоспалительных таксонов, таких как Escherichia coli и Bacteroides fragilis, повышает уровень ЛПС, запуская нейровоспаление через активацию TLR4 и способствуя накоплению Aβ. А снижение защитных бутират-продуцентов, например Faecalibacterium prausnitzii, ослабляет противовоспалительную защиту и целостность ГЭБ. Также нужно отметить, что представители типа Firmicutes (рода Streptococcus, Enterococcus) способствуют синтезу TMAO, усугубляющего окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию. Таким образом именно дисбаланс между этими группами микроорганизмов является ключевым фактором, связывающим дисбиоз с основными патогенетическими процессами при БА.

Библиографический список

1.    Бикбавова Г.Р., Лопата С.И., Кидалов М.Б., Ахмедов В.А. Потенциальная роль кишечной микробиоты в формировании болезни Альцгеймера // РМЖ. – 2021. – № 6. – С. 93–95. – URL: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Potencialynaya_roly_kishechnoy_mikrobioty_v_formirovanii_bolezni_Alycgeymera/ (дата обращения: 20.11.2024).

2.    Григорьева В.Н., Машкович К.А. Ликворологические биомаркеры болезни Альцгеймера (обзор) // Медицинский альманах. – 2021. – № 67(2). – С. 22–29.

3.    Епишина И.В., Буданова Е.В. Роль микробиоты человека в развитии нейродегенеративных заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2022. – Т. 122, № 10. – С. 57–65. – DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro202212210157.

4.    Еременко И.И. Триметиламиноксид (ТМАО) как предиктор риска и мишень для профилактики и терапии заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной систем // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. – 2021. – № 2. – С. 126–134. – DOI: https://doi.org/10.37882/2223-2966.2021.02.11.

5.    Лясковик А.А., Коновалов Р.Н., Федотова Е.Ю., Кротенкова М.В. МРТ-диагностика болезни Альцгеймера // Нервные болезни. – 2023. – № 3. – С. 24–32. – DOI: https://doi.org/10.24412/2226-0757-2023-13002.

6.    Межекова Д.Ю. Теории патогенеза болезни Альцгеймера // Universum: медицина и фармакология. – 2022. – № 7(90). – С. 12–27.

7.    Мохинабону А.К.Х., Сайфуллаева З.Б. Деменции альцгеймеровского типа: современное состояние проблемы // Scientific progress. – 2021. – № 2. – С. 1410–1414.

8.    Мухамедьяров М.А., Ахмадиева Л.А., Нагиев К.К., Зефиров А.Л. Современные технологии изучения клеточно-молекулярных механизмов болезни Альцгеймера // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2023. – Т. 17, № 2. – С. 75–83. – DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2023.2.10.

9.    Calvo-Rodriguez M., García-Rodríguez C., Villalobos C. et al. Role of Toll Like Receptor 4 in Alzheimer's Disease // Frontiers in Immunology. – 2020. – Vol. 11. – Art. 1588. – DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01588.

10.Connell E., Le Gall G., Pontifex M.G. et al. Microbial-derived metabolites as a risk factor of age-related cognitive decline and dementia // Molecular Neurodegeneration. – 2022. – Vol. 17, № 1. – Art. 43. – DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-022-00548-6.

11.Govindarajan N., Agis-Balboa R.C., Walter J. et al. Sodium butyrate improves memory function in an Alzheimer's disease mouse model when administered at an advanced stage of disease progression // Journal of Alzheimer's Disease. – 2011. – Vol. 26, № 1. – P. 187–197. – DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-2011-110080.

12.Gulas E., Wysiadecki G., Strzelecki D. et al. Can microbiology affect psychiatry? A link between gut microbiota and psychiatric disorders // Psychiatria Polska. – 2018. – Vol. 52, № 6. – P. 1023–1039. – DOI: https://doi.org/10.12740/PP/OnlineFirst/81103.

13.Li D., Ke Y., Zhan R. et al. Trimethylamine-N-oxide promotes brain aging and cognitive impairment in mice // Aging Cell. – 2018. – Vol. 17, № 4. – Art. e12768. – DOI: https://doi.org/10.1111/acel.12768.

14.Liu J., Li H., Gong T. et al. Anti-neuroinflammatory Effect of Short-Chain Fatty Acid Acetate against Alzheimer's Disease via Upregulating GPR41 and Inhibiting ERK/JNK/NF-κB // Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 2020. – Vol. 68, № 27. – P. 7152–7161. – DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c02807.

15.Manzini C.S.S., do Vale F.A.C. Emotional disorders evidenced by family caregivers of older people with Alzheimer's disease // Dementia & Neuropsychologia. – 2020. – Vol. 14, № 1. – P. 56–61. – DOI: https://doi.org/10.1590/1980-57642020dn14-010009.

16.Mirzaei R., Bouzari B., Hosseini-Fard S.R. et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in nervous system disorders // Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2021. – Vol. 139. – Art. 111661. – DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111661.

17.Oleskin A.V., Shenderov B.A. Neuromodulatory effects and targets of the SCFAs and gasotransmitters produced by the human symbiotic microbiota // Microbial Ecology in Health and Disease. – 2016. – Vol. 27. – Art. 30971. – DOI: https://doi.org/10.3402/mehd.v27.30971.

18.Picard C., Julien C., Frappier J. et al. Alterations in cholesterol metabolism-related genes in sporadic Alzheimer's disease // Neurobiology of Aging. – 2018. – Vol. 66. – P. 180.e1–180.e9. – DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.01.018.

19.Qian X.H., Xie R.Y., Liu X.L. et al. Mechanisms of Short-Chain Fatty Acids Derived from Gut Microbiota in Alzheimer's Disease // Aging and Disease. – 2022. – Vol. 13, № 4. – P. 1252–1266. – DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2021.1215.

20.Roy S., Banerjee S. Gut microbiota in neurodegenerative disorders // Journal of Neuroimmunology. – 2019. – Vol. 328. – P. 98–104. – DOI: https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.01.004.

21.Silva Y.P., Bernardi A., Frozza R.L. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication // Frontiers in Endocrinology. – 2020. – Vol. 11. – Art. 25. – DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00025.

22.Tse J.K.Y. Gut Microbiota, Nitric Oxide, and Microglia as Prerequisites for Neurodegenerative Disorders // ACS Chemical Neuroscience. – 2017. – Vol. 8, № 7. – P. 1438–1447. – DOI: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.7b00176.

23.Van der Kant R., Langness V.F., Herrera C.M. et al. Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer's Disease Neurons // Cell Stem Cell. – 2019. – Vol. 24, № 3. – P. 363–375. – DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.12.013.

24.Wilson A., McLean C., Kim R.B. Trimethylamine-N-oxide: a link between the gut microbiome, bile acid metabolism, and atherosclerosis // Current Opinion in Lipidology. – 2016. – Vol. 27, № 2. – P. 148–154. – DOI: https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000274.

25.Wu Z., Ni J., Liu Y. et al. Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice // Brain, Behavior, and Immunity. – 2017. – Vol. 65. – P. 350–361. – DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2017.06.002.

26.Zhan X., Stamova B., Jin L.W. et al. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology // Neurology. – 2016. – Vol. 87, № 22. – P. 2324–2332. – DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003391.

27.Zhang Y., Shen Y., Liufu N. et al. Transmission of Alzheimer's disease-associated microbiota dysbiosis and its impact on cognitive function: evidence from mice and patients // Molecular Psychiatry. – 2023. – Vol. 28. – P. 4421–4437. – DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02216-7.